摘要：3,4-裂环羽扇豆烷型三萜是五环三萜类化合物，在五加属植物中含量较为丰富。药理学研究表明该类成分具有广泛的生物活性，主要包括抗炎、抗菌、抗肿瘤等作用，具有潜在开发应用价值。通过查阅国内外相关文献报道，从化学结构特征、植物来源和生物活性等方面对天然来源的3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的研究进展进行综述，以期为此类化合物的进一步研究及五加属植物药用资源的合理应用与开发提供参考依据。
羽扇豆烷型三萜的结构类型可分为基本结构、开环、成内酯、降碳和其他类[1]。A环开裂的五环三萜是A环通过天然代谢转化或人为氧化扩环而形成的一类化合物，A环开环一般发生在2/3或3/4位[2]。已知的天然3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物较少，本文对目前为止的国内外相关文献进行检索发现共报道39个此类化合物，其中从五加属植物中得到的共有25个。虽然目前发现的该类化合物数量较少，但研究发现其具有较强的生理活性。目前，国内外对3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的相关报道，大都集中于此类单体化合物的提取分离、结构鉴定或生物活性等方面的研究，尚未见到关于此类化合物研究现状的全面综合报道。因此，本文从植物来源、结构特征和生物活性等方面对3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的研究成果进行综述，以期为其深入研究提供相关理论依据。13,4-裂环羽扇豆烷型三萜化合物
1.1结构特征
羽扇豆烷型三萜的骨架类型可裂环化，生成A环开环的羽扇豆烷型三萜，A环开裂一般发生在2/3或3/4位，3/4位裂环羽扇豆烷型三萜比2/3位裂环羽扇豆烷型三萜类化合物更为常见[3]。部分此类化合物在21位存在羟基或酮基取代，当11位有氧取代存在时，A环3位羧基可与11位形成七元环的内酯化合物；28位羧基常与糖结合以皂苷的形式存在，该羧基通常与2个葡萄糖和1个鼠李糖相连；A环3位羧基与11位羟基形成七元环的母核也可以与糖结合形成皂苷[4]。此外，该类型三萜皂苷1位与4位还可形成五元环的氧桥[1]。具体结构见图1和表1。1.2植物来源
3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物主要分布于五加科五加属AcanthopanaxMiq.植物之中，是该属植物中的特征化合物之一。最先是在A.chiisanensisNakai中发现化合物chiisanoside，后续不断在多种五加属植物中发现3,4-裂环羽扇豆烷型三萜化合物的存在[39]。查阅文献可知，主要从以下五加属植物中得到该类化合物，如A.senticosusformainermisHarms、刺五加A.senticosus(Rupr.Maxim.)Harms、智异山五加A.chiisanensisNakai、短梗五加A.sessiliflorus(Rupr.Maxim.)Seem.、两歧五加A.divaricatus(Sieb.Zucc.)Seem.、白毛五加A.divaricatusvar.albeofructusYook、A.divaricatusvar.sachunensisYook、A.divaricatusformaflavi-flosYook。目前，在其他科属植物中发现的该类化合物较少，除五加属外，文献报道在Euphorbiahumifusawilld.、MaytenusapurimacensisLoes.、DysoxylumhainanenseMerr.、Lasianthusgardneri(Thw.)Hook.、PlatypodiumelegansVogel、Rudgeajasminoides(Cham.)Müll.Arg.、Decatropisbicolor(Zucc.)Radlk.、HoyaparasiticaWall.exTraill、Adelanthuslindenbergianus(Lehm.)Mitt、MaytenusmagellanicaHook.f.、LithocarpuslitseifoliusChun、ViburnumawabukiK.Koch、LippiamexicanaG.L.Nesom等非五加属植物中有发现少量3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的存在[55]。但五加属植物中3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的数量和含量更多，具体分布情况可见表1。1.3Chiisanoside的研究现状
chiisanoside是从A.chiisanensis中分离得到的第1个3,4-裂环羽扇豆烷型三萜糖苷[12]，其在多种五加属植物中广泛存在[6,56]，也是目前研究最多的3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物之一。杨春娟[16]采用UPLC-ESI-MS/MS法对无梗五加果中的chiisanoside进行含量测定，发现chiisanoside的含量因果实的逐渐成熟而随之下降，但以其苷元形式存在的chiisanogenin的含量明显增加，原因是chiisanoside的糖链断裂之后降解为苷元形式的chiisanogenin。本课题组长期以来对大量五加属植物的化学成分进行研究，已在多种五加属植物中分离出chiisanoside与chiisanogenin，在课题组以往的文章报道中，刘恒言等[57]对刺五加叶、智异山五加叶、唐五加A.seboldianusMakino叶、白毛五加叶、短梗五加叶、异柱五加A.divaricatusf.distigmatis叶、糙叶五加A.henryi(Oliv.)Harms叶、民家氏五加A.divaricatusf.inermis(Nakai)H.Hara叶、细柱五加A.gracilistylusW.W.Smith叶、岛五加A.koreanumNakai叶这10种五加属植物中的活性成分chiisanoside进行含量测定，实验结果发现在细柱五加叶与岛五加叶中未检测到chiisanoside。刘向前等[58]采用RP-HPLC法对以上同样的10种五加属植物叶中三萜chiisanoside和chiisanogenin进行定量分析，发现10种五加属植物中chiisanoside含量最高的是白毛五加叶，chiisanogenin含量最高的是刺五加叶。戴秀珍[59]采用RP-HPLC法同时测定10种五加属植物叶中chiisanoside和chiisanogenin的含量，实验结果与先前研究结果一致，细柱五加叶与岛五加叶中不含chiisanogenin与chiisanoside，白毛五加叶中的chiisanoside含量最高，其次为糙叶五加叶，唐五加叶中含量较低；刺五加中的chiisanogenin含量最高，其次为糙叶五加叶。2Chiisanoside、chiisanogenin和22α-hydroxy-chiisanoside的生物活性研究
查阅文献发现，目前对于3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的生物活性研究主要集中于chiisanoside、chiisanogenin和22α-hydroxy-chiisanoside这3个化合物。
2.1抗菌
Lee等[11]研究了刺五加叶中化合物chiisanogenin和chiisanoside对6种细菌菌株的抗菌活性，研究发现chiisanogenin具有显著的抗菌活性，最小抑菌浓度为50～μg/mL，对革兰阳性菌、阴性菌均具有抑制作用。2.2抗肿瘤
郭雪[60]对chiisanoside的抗肿瘤活性进行研究，发现chiisanoside的抑瘤率伴随着给药剂量的增加而升高，具有一定的剂量相关性，能有效抑制肿瘤生长；高剂量组抑制肿瘤生长的效果强于对照组，且对小鼠的肝肾功能没有损害。给药后肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及γ-干扰素（interferonγ，IFN-γ）水平提高，血管内皮生长因子被抑制，HE、TUNEL染色结果提示化合物chiisanoside可诱导肿瘤细胞凋亡，作用机制与下调Bcl-2、血管内皮生长因子，上调Bax、Caspase-3及减少肿瘤组织新生血管生成有关。在此基础上对chiisanoside的药动学以及组织分布进行研究后发现化合物在大鼠体内能快速吸收，达峰时间较短，迅速消除；主要分布在大鼠的肝脏和小肠，还可透过血脑屏障。Bian等[21]对chiisanoside的抗肿瘤功效进行研究，发现chiisanoside可有效抑制肿瘤细胞生长，且对免疫器官没有副作用。其抗肿瘤机制可能与其对免疫的调节、抗血管生成以及促进肿瘤细胞凋亡有关。Bae等[31]研究了chiisanoside、chiisanogenin对肿瘤细胞的体外细胞毒性，研究发现chiisanogenin对肿瘤细胞的抑制作用比chiisanoside强。2.3抗炎
Won等[14]研究发现chiisanogenin、chiisanoside和isochiisanoside均呈剂量依赖性抑制NO产生；chiisanoside与isochiisanoside呈剂量依赖性抑制前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）产生。Chiisanogenin对PGE2无明显抑制作用，22-hydroxychiisanoside对NO、PGE2的产生均无影响。在此基础上，进一步研究发现chiisanoside对诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthas，iNOS）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白，iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1βmRNA的表达具有显著的抑制作用；并能通过抑制核因子κB（NF-κB）易位至核从而阻止NF-κB活化。Chiisanoside抑制脂多糖（LPS）诱导的NO、PGE2、TNF-α和IL-1β产生的作用机制可能与阻断NF-κB活化以及抑制巨噬细胞中细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）磷酸化有关。Jung等[13]研究发现chiisanoside和chiisanogenin能减轻大鼠类风湿性关节炎，降低C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）。此外，Bian等[23]发现chiisanoside的抗炎活性与NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路的调节有关。2.4抗血小板聚集
Jin等[9]以乙酰水杨酸为对照，研究化合物chiisanogenin和chiisanoside对大鼠血小板聚集的抑制作用。研究发现chiisanogenin与chiisanoside均能抑制由二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸和U所诱导的血小板聚集，且抑制活性呈剂量依赖性。chiisanogenin抑制血小板聚集的活性比乙酰水杨酸强。2.5降糖
α-葡萄糖苷酶抑制剂具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性，可改善糖尿病并发症的发生与发展[61]。Wang等[10]对chiisanoside和22α-hydroxy-chiisanoside的生物活性进行研究，发现22α-hydroxychiisanoside可有效抑制α-葡萄糖苷酶，以上研究结果表明22α-hydroxychiisanoside可能具有降糖作用。2.6保肝
Bian等[23]对chiisanoside的保肝作用进行研究，发现在给予chiisanoside治疗后可明显减轻对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）诱导的肝组织病理学改变，显著抑制APAP诱导的IL-6、IL-1β和TNF-α增加，且能抑制NF-κB的抑制蛋白α（inhibitorofNF-κBα，IκB-α）磷酸化和NF-κBp65易位。用chiisanoside预处理可有效改善APAP诱导的ERK1/2、JNK和p38蛋白磷酸化，提示chiisanoside参与抑制MAPK活化。Chiisanoside可预防肝组织损伤，具有肝保护作用，作用机制与其能减轻炎症反应和抑制氧化应激有关。2.7抗抑郁
Bian等[22]通过强迫游泳试验（FST）和悬尾实验（TST）评估chiisanoside的抗抑郁作用。结果表明，chiisanoside给药后可显著减少FST和TST的不动时间，并未改变自主活动。Chiisanoside还可以有效增加联合治疗组中小鼠大脑的多巴胺和γ-氨基丁酸水平。对LPS诱导的小鼠抑郁样行为，chiisanoside给药后可有效降低IL-6和TNF-α的水平；同时，改善了超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）等氧化应激相关指标的变化。此外，chiisanoside有效下调了海马中的脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）、原肌球蛋白相关激酶B（tropo-myosin-relatedkinaseB，TrkB）和NF-κB。对其抗抑郁作用机制的进一步研究表明，chiisanoside可能是通过改变动物行为学、海马炎症、氧化应激和神经营养来发挥抗抑郁样作用，与BDNF/TrkB/NF-κB等途径有关。2.8抗病毒
Bae等[31]测定了chiisanoside及其苷元chiisanogenin两者的细胞毒性和抗轮状病毒等生物活性。研究发现将chiisanoside与人肠道细菌共同孵育15h时，其主要代谢产物是chiisanogenin。Chiisanoside在体外的细胞毒作用低于chiisanogenin，其抗轮状病毒活性强于chiisanogenin。2.9其他作用
Yoshizumi等[56]研究发现chiisanoside可显著抑制血浆三酰甘油水平的升高，其作用在给药4h后最为明显。Yoshizumi等[17]以大豆皂苷作对照，评估sessiloside和chiisanoside的溶血活性。结果表明，在剂量为0.2mg/mL时，只有sessiloside引起轻微的溶血，而chiisanoside则未表现出溶血作用。Jung等[13]研究发现chiisanoside、chiisanogenin能减轻角叉菜胶大鼠动物模型血浆中的脂质过氧化；同时具有抑制黄嘌呤过氧化酶，升高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶及过氧化氢酶的活性。Bae等[31]研究发现化合物chiisanoside和chiisanogenin对β-葡萄糖醛酸苷酶有较弱的抑制作用。Chiisanogenin还能抑制H+/K+-ATP酶。Choi等[62]研究了chiisanoside对骨代谢的影响，结果显示chiisanoside使碱性磷酸酶（ALP）活性、胶原蛋白含量和矿化结节明显升高，显著促进了MC3T3-E1成骨细胞的生长。表明chiisanoside可刺激MC3T3-E1细胞的增殖和分化，具有预防骨质疏松的作用。Kim等[8]研究发现chiisanogenin对晚期糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）的形成具有很强的抑制活性。使用50μmol/L的AGE抑制剂氨基胍（阳性对照药）治疗时，chiisanogenin的抑制活性与之相似，但chiisanoside不具有这种活性。3其他3,4-裂环羽扇豆烷型三萜的生物活性研究
Sadhu等[46]研究发现dihydrocanaricacid可有效抑制人宫颈癌HeLa和结肠癌SW细胞的生长，IC50分别为（32.8±0.7）和（34.1±0.5）μmol/L。裴英鸽[42]发现3,4-seco-lupa-4(23),20(29)-dien-24-hydroxy-3-oicacid对胃癌SGC-细胞无明显抑制作用。He等[48]对dysoxyhainicacidH的抗菌活性进行测定，结果显示其具有抑制藤黄微球菌和枯草芽孢杆菌的活性，最小抑菌浓度为3.12μg/mL，对革兰阳性菌同样具有抑制作用。Maldonado等[53]研究发现lippiolicacid具有显著的抗炎作用，其对佛波酯（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA）诱导的小鼠耳肿胀具有抑制作用。Yang等[40]以水杨酸为对照，研究了(1R,11α)-1,4-epoxy-11-hydroxy-3,4-seco-lupane-20(30)-ene-3,28-dioicacid和(1R,11α,22α)-1,4-epoxy-11,22-hydroxy3,4-seco-lupane-20(30)-ene-3,28-dioicacid对大鼠血小板聚集的抑制作用，发现上述2个化合物抗血小板聚集的作用与ASA相似。宋洋等[28]同样发现以上2个化合物具有显著的体外抗血小板聚集活性。Lee等[25]发现化合物acanthosessiligeninI、acanthosessiliosideA、acanthosessiligeninII、acanthosessiliosideB和acanthosessiliosideD可有效抑制巨噬细胞中NO的生成，且不影响细胞存活率。杜鹏[39]对(1R,11α)-1,4-epoxy-11-hrdroxy-3,4-seco-lupane-20(30)-ene-3,28-dioicacid的生物活性进行测定，结果表明该化合物的抗炎活性呈现出剂量相关性，可有效抑制COX-2与iNOS的基因表达以及炎症细胞内NO的释放。Cheng等[50]对3,4-seco-4(23),20(29)-lupadiene-3,28-dioicacid的抗炎活性进行评估，发现其对超氧阴离子的产生具有抑制作用，在1μmol/L时抑制率可达（86.9±2.8）%；对弹性蛋白酶的释放同样具有抑制作用。并且发现该化合物没有明显的抗HIV作用，A-seco结构的存在会降低抗HIV活性。Jiang等[7]研究发现sessiloside和chiisanoside具有较好的体外抑制胰腺脂肪酶的活性。Yoshizumi等[17,56]发现sessiloside和chiisanoside呈剂量相关性抑制脂肪酶的活性，IC50值分别是0.36、0.75mg/mL。Isochiisanoside、11-deoxyisochiisanoside抑制脂肪酶的活性较弱。4结语
3,4-裂环羽扇豆烷型三萜结构新颖，是一类A环3/4位开裂的三萜类化合物，主要分布在五加属植物中，在大戟属、美登木属、球兰属等植物中也有分布。其现代药理作用研究表明部分化合物药理活性显著，且具有生物活性多样性的特点。关于3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的研究尚且处于初期阶段，生物活性研究主要集中于单体化合物chiisanoside和chiisanogenin，关于其他单体化合物的生物活性研究相对较少。目前对于3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物的研究仍不全面，分离得到的化合物数量有限，部分该类型化合物的药理作用机制不明确，其潜在药用价值有待进一步的发掘与运用。因此，对该类化合物的开发与利用需建立在大量基础性研究之上，应进一步探索新化合物，深入研究其生物活性。对3,4-裂环羽扇豆烷型三萜类化合物进行的全面研究，可丰富羽扇豆烷型三萜类化合物的内容，同时加深对五加属植物化学成分的认识，为进一步合理开发利用五加属药用植物资源提供相关依据。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来源：肖瑾，肖珊，罗姣，鲁曼霞，卢茂芳，刘向前．3,4-裂环羽扇豆烷型三萜化合物及其生物活性研究进展[J].中草药,,52(6):-.
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